下面是小编为大家整理的阿司匹林子宫内膜癌中应用进展主要内容,供大家参考。
阿司匹林在子宫内膜癌中的应用进展主要内容
子宫内膜癌是全球范围内女性第六位最常见的恶性肿瘤，每年约有320000 新发病例，同时约有 76000 名妇女死于该疾病[1]。在美国，子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，至少 61000 名妇女在 2017 年被确诊为新发病例[2]。美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（SEER）指出，约有 33%的子宫内膜癌患者在诊断时已有局部或远处转移,存在转移或复发的肥胖患者具有更低的远期生存率[2,3]。因此，我们需要进一步研究与子宫内膜癌相关的危险因素和预防措施，以进行早期医学干预和疾病预防，从而改善患者的预后。
目前已经确定的与子宫内膜癌发病相关的危险因素包括肥胖、无孕激素抵抗的单雌激素治疗、使用他莫昔芬、未产妇、多囊卵巢综合征、Lynch 综合征、初潮早、绝经晚以及胰岛素抵抗等，其中，肥胖[4,5]和外源激素暴露[6]与慢性炎症有关。现有证据表明，炎症与子宫内膜癌发病风险升高具有潜在的联系[6]。因此，我们推测使用非甾体抗炎药（NSAIDs）可能会降低子宫内膜癌的发病风险。流行病学证据显示，长期使用阿司匹林或其它非甾体抗炎药可以降低乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的发病风险。目前已有多项研究试图探讨非甾体抗炎药的使用与子宫内膜癌发病风险之间的联系，其中阿司匹林是研究最多的。然而，由于所得的结论并不一致，对于阿司匹林的使用仍存在争议。为了进一步阐明阿司匹林与癌症发病风险之间的联系，本文就目前阿司匹林在子宫内膜癌中的应用进展作一综述。
1 肥胖、炎症与子宫内膜癌
在过去的二十年间里，随着肥胖患者的增多，子宫内膜癌的发病率也随之提高，体重指数增加和肥胖是目前已经明确的与子宫内膜癌发病率和死亡率密切相关的危险因素。最近的研究表明，肥胖导致的慢性炎症是子宫内膜癌发生的重要替代机制，炎症的发生以及雌激素暴露共同导致了子宫内膜癌的发生发展[7,8]。血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-6 以及 C 反应蛋白（CRP）的升高与炎症有关，而 CRP 水平与子宫内膜癌的发病风险密切相关[8,9]。慢性全身性炎症与肥胖导致了胰岛素抵抗以及慢性高胰岛素血症，是子宫内膜癌发生的独立危险因素[10]。瘦素是白色脂肪组织分泌的一种蛋白质，它已被证实可以通过多种信号转导通路促进癌症的增殖扩散，其中，COX-2（环氧化酶-2）/PGE2（前列腺素 E2）可能是肥胖相关子宫内膜癌发生的关键信号通路[11]。因此，抑制肥胖引起的炎症反应并降低 PGE2 水平可能是子宫内膜癌非常有前景的治疗策略，理论上可以选择应用阿司匹林。
2 阿司匹林药理作用和机制
阿司匹林主要通过花生四烯酸途径抑制前列腺素生物合成的关键酶 COX而发挥抗炎作用。COX 主要包括 COX-1 和 COX-2 两种同工酶，前者为结构型，在正常组织中表达，产生前列腺素维持机体正常功能。COX-2为诱导型，在正常组织中不表达，在炎症、肿瘤等病理条件下高表达，它
可以将花生四烯酸代谢成各种前列腺素产物，包括 PGD2、PGE2、PGF2α以及 TXA2 等。Fujiwaki 等[12]研究证实，子宫内膜癌组织中 COX-2 的表达明显高于正常子宫内膜，敲除 COX-2 基因后肿瘤生长速度减慢，表明 COX-2 在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。阿司匹林通过不可逆的抑制 COX-1 和 COX-2 而发挥多种药理作用，包括低剂量的抗血小板聚集以及高剂量的抗炎作用，而其抗肿瘤作用已成为目前国内外研究的热点问题。它可以通过选择性的抑制 COX-2 的表达，阻断前列腺素合成，影响肿瘤细胞 DNA 合成及增殖分化，抑制肿瘤血管生成等，对肿瘤的发生发展具有重要影响。
体外研究表明，微摩尔浓度的阿司匹林可以通过抑制多个 COX 相关的信号通路而发挥抗癌作用，例如通过抑制 NF-κB 及 Wnt/β-catenin 信号通路发挥其化学预防作用。Ciccoli 等[13]研究发现，阿司匹林等非甾体抗炎药可能通过抑制 NF-κB 活性而对癌细胞产生抑制作用。然而，该类研究尚未被证实与临床相关。更多的临床数据证实，长期使用低剂量的阿司匹林可以有效预防心血管疾病的发生，而高剂量的阿司匹林具有更多的药物副作用，例如消化道溃疡和出血。研究指出，即使在结直肠癌中，目前仍无法确定应用阿司匹林对癌症进行化学预防的最佳剂量[14]。关于子宫内膜癌的体外研究，阿司匹林已被证实可以抑制子宫内膜腺癌细胞并诱导细胞发生凋亡，减少 BCL-2 的表达，且在使用高剂量时作用更明显，然而，正如前面所讨论的，这项研究结论在临床中还没有得到证实[15]。
3 PGE2 与子宫内膜癌
PGE2 是花生四烯酸环氧合酶的代谢产物，它可以增强细胞增殖，促进血管生成，抑制细胞凋亡及诱导上皮间充质转化，另外还可以调节体内干细胞平衡，抑制免疫应答。多项研究表明，PGE2 参与了恶性肿瘤的发生，并且与激素依赖型的肿瘤密切相关，包括子宫内膜癌和乳腺癌[16,17]。在结肠癌细胞中，COX-2 过表达可以抑制细胞凋亡，增加肿瘤细胞的侵袭性并促进肿瘤血管生成。在 COX-2 过表达的患者中，定期使用阿司匹林降低了结直肠癌的发病风险，提示 COX-2/PGE2 在肿瘤发生过程中发挥着重要作用[18]。在子宫内膜癌细胞中，COX-2 和 PGE2 的表达水平均显著增加，COX-2 高表达与子宫内膜癌的级别和肿瘤肌层浸润深度有关，
肿瘤患者的无病生存期在 COX-2 阳性者中明显缩短[16,19,20]。恶性子宫内膜上皮细胞可以通过 EP2/EP4 受体以自分泌/旁分泌的方式分泌 PGE2调节子宫内膜癌细胞的功能，同时诱导正常子宫内膜基质细胞以旁分泌的方式表达 COX-2[16]。以上研究证实，PGE2 参与了子宫内膜癌的发生发展，而目前关于阿司匹林抗肿瘤机制公认的说法是与其抑制 COX-2/PGE2有关。
4 血小板与子宫内膜癌
肿瘤细胞可诱导发生肿瘤部位的血小板聚集，释放各类细胞因子并促进肿瘤细胞的扩散和转移。循环肿瘤细胞周围形成的血小板聚集可以促进肿瘤细胞向血管内皮接近，并帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视 [21]。在卵巢癌中，
原发肿瘤细胞以旁分泌的方式分泌促血小板生成因子从而引起血小板增多，促进了肿瘤的进展[22]。在结直肠肿瘤的早期阶段，低剂量的阿司匹林可以关闭 COX-1，减少循环血小板的数量，从而阻断血小板与癌细胞的相互作用[23]。由此可见，低剂量的阿司匹林可以通过抑制血小板活化并间接抑制 COX-2 的表达发挥抗肿瘤作用。
在子宫内膜癌中，慢性炎症引起的血小板活化可以通过激活下游信号通路导致细胞凋亡、增强细胞增殖和血管生成，术前血小板增多通常提示疾病进展和预后不良[21]。平均血小板体积（MVD）是血小板活化常用的参数，以评估肿瘤恶性程度和炎症过程。MPV 和其它血小板活化参数与子宫内膜癌病理分级程度密切相关[24]。活化的血小板可以释放血小板衍生因子（PDGF），调节细胞增殖、转化和迁移等多种细胞过程。PDGF 的表达在子宫内膜癌中明显上调，并与不良预后有关[25]。以上研究表明，血小板活化与子宫内膜病变的严重程度密切相关，低剂量的阿司匹林通过抑制血小板激活可能有望改善子宫内膜癌患者的生存及预后。
5 阿司匹林与子宫内膜癌发病风险
阿司匹林和其它非甾体抗炎药已被证实在结肠癌中具有明确的化学预防作用，尽管其用药风险和获益程度仍有待确定，已有越来越多的证据表明阿司匹林同样可能对其它癌症具有抗肿瘤作用，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌等[14,26,27,28]。目前关于阿司匹林是否可以降低子宫内膜癌发病风
险的问题仍存在争议。有研究报道，阿司匹林可以明显降低未育及肥胖患者的子宫内膜癌发病风险[26,29,30,31]。错配修复基因缺陷常见于子宫内膜癌患者，有研究报道存在这类基因缺陷的患者每天使用 600mg 阿司匹林可以明显降低子宫内膜癌的发病率[32]。一项前瞻性群体研究显示，使用阿司匹林与子宫内膜癌的发病风险无关，而对于肥胖患者，使用阿司匹林发生子宫内膜癌的风险降低，尤其是绝经后未使用过激素替代治疗的患者，其降低幅度最大[33]。意大利一项多中心病例对照研究证实，服用阿司匹林对子宫内膜癌的发病风险无确切影响，即使是对于肥胖超重的女性[34]。与以上研究结果不同，另有研究证实阿司匹林使用剂量和子宫内膜癌发病率之间呈负相关[35]。因此，我们有必要对特定的人群进一步研究，以探讨阿司匹林对子宫内膜癌的化学预防作用。
6 阿司匹林与子宫内膜癌生存期
目前关于阿司匹林与子宫内膜癌生存期关系的研究并不是很多。Nevadunsky 等[36]研究发现，使用阿司匹林和他汀类药物可以明显改善非子宫内膜样腺癌患者的生存期。另有研究报道，低剂量的阿司匹林可以明显改善年轻女性、肥胖、低级病变和接受术后放疗子宫内膜癌患者的预后，而高剂量的阿司匹林和其它非甾体抗炎药可能会增加子宫内膜癌的复发风险和死亡率[37]。GOG-210[38]最近所进行的一项大规模全国性的前瞻性研究表明，使用非甾体抗炎药，包括单独使用阿司匹林，有可能会增加Ⅰ型子宫内膜癌患者的死亡率。Sanni 等[39]进行的一项大规模前瞻性
队列研究发现，低剂量的阿司匹林与子宫内膜癌生存期并无明显关系。然而，由于以上研究入组患者的标准及肿瘤特征不同，因此，我们需要选择特定的人群和组织学类型中进一步进行研究，以阐明阿司匹林使用剂量和频率与子宫内膜癌生存期之间的关系，从而得出结论性的治疗建议。
7 使用阿司匹林的利与弊
Dehmer 等[40]研究结果显示，40-69 岁的人群长期使用低剂量阿司匹林对心血管疾病和肿瘤的预防效果最好。阿司匹林的使用增加了出血并发症的发生，Meta 分析表明，使用阿司匹林 75-325mg/d 增加了 1.7 倍颅内出血和消化道出血风险[41]。幽门螺杆菌感染是使用阿司匹林胃肠道并发症发生的主要危险因素，根除幽门螺杆菌可以有效预防此类并发症发生。为了使阿司匹林治疗子宫内膜癌的风险/利益最大化，在使用阿司匹林治疗前，可以服用质子泵抑制剂，并筛查是否存在幽门螺杆菌感染，积极根除幽门螺杆菌感染可以有效降低消化道出血的风险[42]。仔细评估使用阿司匹林的危险因素，监测早期出血并及时治疗，可能会降低阿司匹林相关副作用的发生几率。使用阿司匹林的另一好处在于降低发生血栓栓塞的风险。对于一部分患有子宫内膜癌的女性，发生静脉血栓栓塞的风险增加，使用阿司匹林具有潜在的预防作用[43]。
子宫内膜癌与肥胖、高血压及心血管疾病密切相关，患有子宫内膜癌的女性更容易发生高血压疾病引起的出血性卒中。低剂量的阿司匹林联合降压
药物可以显著降低心血管疾病的发病风险，但是对卒中和致命性出血的发生率并没有影响，而在使用前和使用中良好的控制血压可以降低该风险的发生[37]。子宫内膜癌患者因肥胖相关并发症如心血管疾病和糖尿病死亡的风险可能高于子宫内膜癌本身[44]。虽然对阿司匹林的使用仍存在争议，但是低剂量的阿司匹林用于子宫内膜癌患者的益处可能高于阿司匹林导致出血的潜在风险。
8 结论
随着肥胖病人的增加，子宫内膜癌的发病率也随之提高。多项研究已经证实，阿司匹林可以通过抑制血小板活化改善子宫内膜癌患者的预后，使用阿司匹林可以使合并肥胖的子宫内膜癌患者获益。尽管阿司匹林存在导致出血的潜在风险，在大多数情况下，低剂量的阿司匹林所带来的益处往往超过其风险。虽然低剂量阿司匹林对子宫内膜癌患者的益处其直接证据很少，但是已有研究表明它可以改善子宫内膜癌患者的预后。未来的研究需要为阿司匹林的使用提供更多的证据，阿司匹林等非甾体抗炎药联合其它抗肿瘤药物有望成为有效治疗肿瘤的新手段。
推荐访问:阿司匹林子宫内膜癌中应用进展主要内容 阿司匹林 主要内容 子宫内膜