【中图分类号】R729 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2018）06--01
范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）是一种常染色体或X连锁隐性遗传性疾病，以骨髓造血衰竭为主要临床表现，常易并发各种躯体畸形及早发多种实体肿瘤。FA的临床诊断主要通过完整的病史、临床表现及相关实验室检查进行诊断。其完整的病史包括患者的个人史与家族史，当近亲及家族其他成员出现贫血、血小板减少、肢体发育异常、乳腺癌、头颈部肿瘤等均有助诊断此病；FA的临床表现除主要的血液学异常外，还表现为躯体畸形、内分泌疾病、听力下降、不孕不育及实体肿瘤等临床表现。随着人们对于FA分子机制认识的不断深化，FA诊断与治疗有了很大的进展。我院收治一例以血小板减少起病，多次诊断特发性血小板减少性紫癜，治疗效果差，后结合患者左上肢六指及小眼畸形、皮肤咖啡牛奶斑、皮肤色素沉着、听力下降等特殊体征，经染色体断裂点检查确诊。本文就血小板减少的范可尼贫血临床诊治进行以下探究，具体如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
患者，男，39岁，云南楚雄元谋县人，农民， 未婚，患者于2011年10月因乏力、心悸，曾到江苏一社区医院就诊，行血常规检查发现血小板减少，具体不详，服用“氨泰素2.4g/d、升血小板胶囊5.4g/d、利可君60 mg/d”治疗后未复查血常规。于2012年3月8日因牙龈出血到我院住院，患者牙龈出血，但无畏寒、发热，无头昏、头痛，无恶心、呕吐，无四肢关节疼痛不适，无咳嗽、咯痰，无消瘦、盗汗，无腹痛、腹泻、呕血及黑便，自幼无出血及贫血情况，8岁时父母已故，死因不详，有兄弟姊妹二人，其兄有小眼、皮肤色素沉着及咖啡牛奶斑，但未进一步检查；其姐姐未发现异常，其他近亲家属未能提供相关遗传病史。查体：一般情况可，双耳听力下降，无贫血貌，胸骨无压痛，全身浅表淋巴结未触及肿大，肝脾未触及肿大，全身皮肤散在色素沉着，腹部、背部咖啡牛奶斑，眼睛明显偏小，左上肢六指畸形。入院时血常规示：WBC4.86X10^9、RBC3.68X10^12、HB 135g/L、PL 37 X10^9、L1.87 X10^9、M 0.46 X10^9、N2.51 X10^9。骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，G：E=1.59：1，粒系、红系增生，形态无明显异常，淋巴细胞比例及形态正常，巨核细胞18个，幼稚巨核细胞0个，成熟有血小板形成4个，成熟无血小板形成13个，裸核1个，考虑巨核系统增生伴成熟障碍。自身免疫疾病抗体16项、甲功全套、乙肝两对半及丙肝、肿瘤标记物、凝血功能均无异常，胸部及上腹部CT、头颅CT、心脏彩超、脑血管彩超均正常。诊断：特发性血小板减少性紫癜。于激素治疗（泼尼松片1mg/kg.d）10天及止血治疗后牙龈出血停止，但复查常规示：WBC8.52X10^9、RBC3.58X10^12、HB 126g/L、PL 30 X10^9。于是加用重组人白介素-11 50μg/kg.d治疗10天后复查常规示：WBC6.52X10^9、RBC3.60X10^12、HB 129g/L、PL 31 X10^9，血小板无明显上升出院继续口服激素治疗，但激素服用不规律。一年后即2013年3月再次到我院门诊复查常规示：WBC4.52X10^9、RBC3.50X10^12、HB 120g/L、PL 29 X10^9，细胞比例均正常，于是到外院就诊，骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，G：E=1.3：1，粒系、红系增生，形态无明显异常，淋巴细胞比例及形态正常，巨核细胞33个，幼稚巨核细胞2/25只，颗粒型23/25只，血小板少见，诊断：巨核系统增生伴成熟障碍，诊断仍考虑特发性血小板减少性紫癜，予激素治疗（泼尼松片2mg/kg.d）治疗14天后逐渐减量至（泼尼松片1mg/kg.d），治疗一月后复查血常规示：WBC6.5X10^9、RBC3.39 X10^12、、HB120g/L、MCH109.7fl、MCV35.4pg、MCHC323g/L、PL 24 X10^9、比例均正常，于是于2013年4月3日再次到我院住院，再次复查骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，G：E=0.98：1，粒系增生稍减低，部分粒细胞可见退型性改变，红系增生活跃，成熟红细胞体积偏大，形态无明显异常，淋巴细胞比例及形态正常，巨核细胞6个，幼稚巨核细胞0个，成熟有血小板形成1个，成熟无血小板形成4个，裸核1个，起病至第三次复查骨髓间隔17个月，仍无明显骨髓衰竭表现，外周血表现为血小板减低，红细胞开始减低，结合既往治疗情况。
1.2 方法
本次入院予激素（泼尼松片1mg/kg.d）联合达那唑6mg/d治疗14天后复查血常规血小板无明显上升，加用免疫抑制剂（长春新碱1mg/w）连续治疗三周，同时加用叶酸30mg/d、甲钴胺1.5mg/d治疗，以上治疗二月后复查血常规：WBC8.8X10^9、RBC3.22 X10^12、HB 116g/L、MCH110.9fl、MCV36pg、MCHC325g/L、PL 26 X10^9，血小板仍无明显改善，出院间断服用激素（泼尼松片0.5mg/kg.d）及叶酸、甲钴胺（剂量同前）治疗，后未规律复查血常规。2年后即2015年4月再次因鼻腔出血住我院，血常规：WBC5.6X10^9、RBC3.12 X10^12、HB 107g/L、MCH104.0fl、MCV33.2pg、MCHC319g/L、PL 17 X10^9，复查骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，G：E=1.1：1，粒系增生活跃，红系增生活跃，成熟红细胞体积偏大，形态无明显异常，淋巴细胞比例及形态正常，巨核细胞14个，幼稚巨核细胞0个，成熟有血小板形成0个，成熟无血小板形成14个，裸核0个，第四次骨髓细胞学检查仍提示巨核系统增生伴成熟障碍，但患者经激素、白介素-11、达那唑、长春新碱治疗后血小板仍无明显改善，开始有轻度贫血，予补充叶酸、甲钴胺治疗仍无好转。根据患者躯体畸形：左上肢六指、小眼畸形，皮肤咖啡牛奶斑、皮肤色素沉着及听力下降等特殊体征，反复外周血血小板减少，反复骨髓细胞学检查诊断考虑特发性血小板减少性紫癜，予治疗后效果差，结合染色体断裂试验阳性，诊断明确为范可尼贫血（Fanconi），但未进一步行相关基因检查。诊断明确后予输血小板+雄激素治疗，复查血常规：WBC4.04X10^9、RBC2.83 X10^12、HB91g/L、MCH104.6fl、MCV32.2pg、MCHC307g/L、PL 94 X10^9，細胞比例均正常。
2 结果
外周血染色体断裂试验检查：MMC诱导染色体分析细胞数100个，MMC诱导畸变细胞数14个（正常0---4个）、MMC诱导畸变率14%（正常小于9%）、染色单体型畸变率14%（正常小于0---2%），对照组未诱导染色体分析细胞数50个，对照组未诱导畸变细胞数2个（正常0---1个）。患者39岁因发现血小板减低起病，至确诊该病有42个月，目前患者开始有轻度贫血，未发现其他肿瘤，因经济原因不能进一步行造血干细胞移植治疗（HCT），予雄激素及小剂量糖皮质激素治疗，仍在随访及治疗中。
3 讨论
FA是在1927年由瑞士医生Fanconi首先报道并命名[1]，也曾有过多个名字：遗传性再生障碍性贫血，遗传性全血细胞减少，癌前综合征，遗传性骨髓衰竭综合征，染色体断裂综合征，是最常见先天性的骨髓衰竭综合征的主要类型之一，人群中突变基因携带频率为1/300[2]，在高发人群与地区突变基因携带频率可高达1/90[3]，其发病率1/107～5/107，在世界各地不同种族、不同人群发病率有所不同，患病男女比例为近1：1，本病的平均诊断年龄为8岁（2-15岁），平均寿命为24.7岁（0-50岁）[4]。然而至今在我国对本病的报道甚少。
FA因为病因复杂，临床表现多样，多脏器与多系统受累，本病属于罕见疾病，诊断技术特别，FA的发展研究明显慢于其他学科，因此对FA基本的认识缺乏，如本文病例，青年男性，起病时外周血单纯血小板减少，并没有表现出FA典型的骨髓衰竭，外周血的全血细胞减少，多家医院均诊断特发性血小板减少性紫癜，反复治疗效果差。发现其兄也有躯体畸形，考虑到先天性遗传性疾病，结合患者躯体畸形、听力下降等特殊体征，经染色体断裂点检查才最后确诊，极大地影响临床诊断与治疗。国际范可尼研究中心总结了有关FA临床诊断的主要及次要指征[5]。染色体断裂检测被誉为诊断“黄金标准”。近年来基因检测也已用于FA的诊断及分型，目前已发现16种已知致病基因（FANCA、B、C、D1、D2、E、F、G、I、J、L、M、N、O、P、Q），存在16种相应的FA疾病类型[7]，FA患者临床表现的异质性可能与患者不同的突变类型及携带的突变基因有关。本文患者由于经济原因不能进一步行突变基因检查。目前FA的最好的治疗方法为HCT及相关并发症的对症处理，基因治疗等多种手段也正在研究中[8]。其中骨髓衰竭的治疗首先HCT，不能进行HCT的患者予雄激素及小剂量糖皮质激素，本文患者由于经济等原因不能行HCT治疗，予患者雄激素治疗，目前无活动性出血及脱离输血治疗。此有研究FA突变基因携带的临床表现和对治疗的反应可能存在一定的关系。
FA临床表现多样性，实验室检查特殊性，该病为遗传性疾病，发病率较低，能够早期发现表现较轻微的以及单一可疑的临床症状对FA的早期诊断非常重要，并尽快做相应检查以免漏诊、误诊，等待典型的形体及智力发育异常、骨髓衰竭及肿瘤的三大主要症状俱全时多为晚期，报告本文及复习相关文献，让我们在临床工作中，尤其儿科、血液科及肿瘤科医生遇到表现为形体及智力发育障碍、外周血一系或多系异常、骨髓衰竭及增殖异常，急性髓系白血病、多脏器及多系统受累或有实体肿瘤时，一定首先想到FA的可能性。
参考文献
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